Rosa Inés González-Torres, M.Sc. Ph.D.
 
Si la sociedad debe seguir el ritmo de las nuevas tecnologías, la comunidad científica debe estar mejor educada acerca de las implicaciones sociales y éticas de su investigación.
Beckwith y Huang, 2005[1]

Como todos sabemos o suponemos, el papel del científico conlleva una serie de responsabilidades. Lo más obvio, por supuesto, es una investigación rigurosa y que se pueda replicar, en la que puedan otros miembros de la comunidad científica puedan confiar. Sin embargo, los científicos también tienen la responsabilidad de oponerse al uso indebido o al abuso en la aplicación de los resultados de la investigación, y de atender tanto las limitaciones como los impactos previsibles de su trabajo. Además, como miembros de la sociedad, los científicos tienen la responsabilidad de participar en discusiones y decisiones sobre el uso apropiado de la ciencia para abordar los problemas e inquietudes de la sociedad, y para llevar su conocimiento especializado y experiencia a actividades y discusiones que promuevan la educación de los estudiantes y conciudadanos [1]. Lo que conlleva a exponer una noción más amplia de la investigación y sus alcances, no es sólo hacer buena ciencia lo que la sociedad demanda del pensamiento científico, sino también, se requiere de sus capacidades, educación, habilidades, capacitación y experiencia para brindar conocimientos especializados y perspectivas para la comprensión y análisis de los problemas que afligen a la sociedad de la que forman parte. Principalmente, se necesita un acercamiento y un reconocimiento del científico como una parte de una gran interacción de áreas del conocimiento, para resolver problemas de la sociedad, en donde su participación refleje la asociación del conocimiento técnico-aplicado este contextualizado en la problemática. Como ejemplo de esto, puedo mencionar, la estrategia regional para controlar el pez león invasor en el gran caribe, coordinada por la FAO en la que Gobiernos, Universidades y organizaciones sociales, entre otras, se unieron a fin de ofrecer alternativas de solución, pero también uno de los puntos más importantes de esta participación de los investigadores fue presentar elementos para delinear políticas públicas y cambios legislativos [2] en pro de la conservación del medio ambiente.

Según Resnik (2011), la responsabilidad social de la investigación es esforzarse por promover el bien de la sociedad a través de su investigación, basada en la conducta ética, así como en las reglas o responsabilidades éticas; debido a que se argumenta, que el enfoque basado en principios morales, no proporciona una orientación adecuada durante la toma de decisiones éticas y no son muy útiles en la educación moral [3].

El modelo de responsabilidad social de la investigación se basa en el principio de inclusión, involucrando a todos los actores en una etapa temprana de la investigación (científicos, organizaciones de la sociedad, la industria y autoridades), permitiendo que la innovación se desarrolle en un modo de co-construcción que "asegure la corresponsabilidad" en el desarrollo y aplicación de tecnologías, por ejemplo, las biotecnologías. Esto permitiría que la investigación se contextualice en un marco seguro y que esté orientada a la precaución, a manera de ilustración, puedo mencionar lo referente al empoderamiento en términos de responsabilidad social de la ciencia, de la investigadora  Jeniffer Doudna, bioquímica y co-inventora de la tecnología para edición genómica llamada CRISPR-Cas9[2], quien a pesar de su alta capacidad técnica ha tenido un rol de liderazgo en el análisis de la aplicación de la tecnología en diferentes organismos bajo un contexto social, ético y regulatorio; principalmente, en relación con la edición genómica sobre células embrionarias. Durante la reunión de NAPA[3], Jeniffer Doudna mencionó [4]:
“La velocidad del cambio hace que la discusión sobre los problemas éticos y sociales de la edición de genes hereditarios sea urgente”.
Y sobre el propósito de la conferencia, que se realizó en la Academia Nacional de Ciencias en diciembre de 2015, mencionó:
"El verdadero propósito de esto no es solo comunicar los aspectos fundamentales sobre la ciencia al público y los no científicos, sino también a pensar profundamente juntos, como comunidad, sobre cómo avanzamos de manera responsable", dijo. "Por lo menos, espero que pongamos sobre la mesa cuáles son las preocupaciones de las personas y cuáles son sus puntos de vista".
El caso de la edición genética no sólo ha traido consigo nuevos desafios en aspectos técnicos, sino también regulatorios y desde otro campo  éticos y de responsabilidad de la ciencia, estos retos se han ido afrontando por la comunidad científica, gobiernos, reguladores, industria, sociologos, y desde muchas más áreas a fin de ir generando desde nuevos conceptos hasta la reflexión de las posibilidades que presenta la tecnología CRISPR (no sólo Cas9) en aplicaciones futuras.
La responsabilidad social de los investigadores incluye, por ejemplo, defender los estándares éticos de la sociedad mientras se lleva a cabo la investigación (por ejemplo, el tratamiento humanitario de los sujetos de investigación, ya sean humanos o animales de laboratorio), pero ¿se puede extender la responsabilidad a la aplicación del conocimiento generado? O ¿sobre el uso o mal uso de su investigación?, por ejemplo, pensemos en Julius Robert Oppenheimer, físico teórico estadounidense y profesor de física en la Universidad de California, Berkeley, a quien se les atribuye ser el "padre de la bomba atómica" por su papel en el Proyecto Manhattan, durante la Segunda Guerra Mundial, en este caso: ¿Quién debería ser responsable de la muerte y destrucción causada por la bomba atómica?
 En general, los científicos tienen poco control, si es que tienen alguno, sobre el uso o mal uso de su investigación. Como resultado, una opinión generalizada dentro y más allá de la comunidad de investigación es que el usuario, más que el científico, es responsable de cómo se utilizan los hallazgos de la investigación, lo que llevó a concluir que, en el caso de la segunda guerra mundial, los responsables fueron los militares y los políticos.
Otros autores sugieren que la responsabilidad de una investigación está relacionada a asuntos de falsificación, plagio, fraude, autoría en las publicaciones, resultados de la investigación y obligaciones de mentoría y/o servir de revisor a otros investigadores [5]. Los temas científicos no son la excepción, por ejemplo la página https://retractionwatch.com/ recopila anualmente entre 500 y 600 retracciones en artículos publicados en prestigiosas revistas científicas, que por diferentes causas fueron dados de baja, entre ellas figuran: datos no confirmados o inventados, copias de otros trabajos, mal uso de estadística [6], etc. Un buen ejemplo, puede ser el caso Séralini, un profesor de la Universidad de Caen, que publicó afirmaciones sensacionalistas sobre estudios de alimentación a largo plazo de maíz transgénico en ratas, en la Revista Food and Chemical Toxicology en septiembre de 2012. En el año 2014, la revista se retractó de la publicación considerando que Seralini efectuó un inadecuado diseño experimental [7]; sin embargo, su estudio sigue siendo bandera de los grupos anti-OGM que han seguido circulando las conclusiones de Séralini en un intento por avivar los temores sobre la seguridad de los alimentos GM. Al dia de hoy, tres estudios europeos han refutado las afirmaciones de Gilles-Éric Séralini de que el maíz (maíz) modificado genéticamente induce tumores en ratas [8].
Sin embargo, la responsabilidad también puede observarse desde el marco ético en donde tiene deberes positivos y negativos, uno de ellos es evitar el riesgo injustificado o generar algun tipo de crisis en la sociedad, por ejemplo podemos encontrar varios de ellos reflejados en los marcos regulatorios de bioseguridad de organismos genéticamente modificados (OGMs) de diferentes países (principio precautorio, prudente vigilancia [9], análisis de riesgo, acciones de monitoreo, mecanismos de intercambio de información, entre otras medidas). Como ilustración de ello, podemos mencionar dos ejemplos, el primero según Araujo y colaboradores (2019) para el caso de evaluaciones de riesgo en biodiversidad, la demanda de modelos en las evaluaciones de biodiversidad está aumentando, pero ¿qué modelos son adecuados para la tarea?, en casos como este, es prioritario el trabajo coordinado de científicos de diferentes áreas, que en conjunto logren proponer estándares de mejores prácticas y directrices detalladas que permitan calificar los estudios basados ​​en modelos de distribución de especies para su uso en evaluaciones de biodiversidad. Considerando, que las evaluaciones de la biodiversidad a nivel mundial y regional basadas en el consenso científico son fundamentales para proporcionar la base científica para los debates y la formulación de políticas públicas en la sociedad, de lo local a lo internacional [10].
El otro ejemplo importante relacionado al fraude científico, es el caso Wakefield, investigador gastroenterológo, que en 1998 publicó en la revista The Lancet un estudio que relacionaba la vacuna triple viral MMR (sarampión, paperas y rubeola) y el autismo, el resultado temor generalizado hacia la aplicación de la vacuna con la sebsecuente negativa de muchos padres de vacunar a sus hijos. Al día de hoy se sabe que se manipularon los datos para forzar la conclusión que buscaba, y que también confundió a los padres participantes del estudio y falseó información, en resumen el estudio tiene fallas científicas y éticas. El Consejo Médico General se pronunció para demostrar que Wakefield actuó “deshonesta e irresponsablemente“, “mostró un cruel desprecio” por el sufrimiento de niños y jóvenes al someterles a pruebas innecesarias, “abusó de su posición de confianza” y “provocó el descrédito de la profesión médica“ [11]. En este caso podemos referirnos a como las prácticas científicas fraudulentas fuera del contexto de la responsabilidad social y de la ética han conducido a un problema de salud pública mundial [12]; porque la especulación sobre la conexión de la vacunación-autismo disminuyó la confianza de los padres en los programas de vacunación de salud pública y creó una crisis en Inglaterra y genero incertidumbre en el resto del mundo [12].
Para concluir, esta breve reseña de este tema tan amplio, en la práctica, la idea de investigación responsable requiere tanto la conciencia de los desafíos sociales como la capacidad de los investigadores para pensar acerca de la ciencia en el contexto más amplio de la sociedad, tomando parte en las discusiones y acciones relacionadas [13]. Por otro lado, también entran en el contexto de responsabilidad social, el apoyo en el desarrollo de políticas públicas, teniendo en cuenta que es un contrato entre la ciencia y la sociedad que debe ser “socialmente sólido y participativo” favoreciendo que las instituciones estén y sean construidas adecuadamente conforme a las responsabilidades de los científicos. Es importante reiterar la importancia de continuar con los esfuerzos  de contar con un código de ética internacional aplicado a la investigación científica[4], armonizado, con amplia difusión, asi como, con observatorios que contribuyan en el desarrollo y aplicación de forma adecuada de las tecnologías en la sociedad contribuyendo al desarrollo sustentable.
 
Referencias
[1] Bird, S. J. (2014). Socially responsible science is more than “good science”. Journal of microbiology & biology education, 15(2), 169.
[2] FAO. (2013). Estrategia regional para el control del pez León invasor en el Gran Caribe.
[3] Resnik, D. B. (2011). What is ethics in research & why is it important. National Institute of Environmental Health Sciences, 1-10.
[4] Robert Sanders. (2018). CRISPR inventor calls for pause in editing heritable genes. Berkley News.
[5] Braun, M., y Dabrock, P. (2016). “I bet you won't”: The science–society wager on gene editing techniques. EMBO reports, e201541935
[6] González Victoria. (2018). Los mayores fraudes científicos de la historia. Muy Interesante.
[7] Séralini, G. E., Clair, E., Mesnage, R., Gress, S., Defarge, N., Malatesta, M., ... & de Vendômois, J. S. (2014). Retraction notice to ‘‘Long term toxicity of a Roundup herbicide and a Roundup-tolerant genetically modified maize’’[Food Chem. Toxicol. 50 (2012) 4221–4231]. Food Chem. Toxicol, 63, 244.
[8] Conrow Joan. (2018). Infamous Seralini GMO rat tumor study debunked by European scientist. Genetic Literacy.
[9] Almeida, M. S., y Quintanilha, A. (2017). Of responsible research—Exploring the science‐society dialogue in undergraduate training within the life sciences. Biochemistry and Molecular Biology Education, 45(1), 46-52.
[10] Araújo, M. B., Anderson, R. P., Barbosa, A. M., Beale, C. M., Dormann, C. F., Early, R., ... & O’Hara, R. B. (2019). Standards for distribution models in biodiversity assessments. Science Advances, 5(1), eaat4858.
[11] Godlee, F., Smith, J., & Marcovitch, H. (2011). Wakefield’s article linking MMR vaccine and autism was fraudulent.
[12] Flaherty, D. K. (2011). The vaccine-autism connection: a public health crisis caused by unethical medical practices and fraudulent science. Annals of Pharmacotherapy, 45(10), 1302-1304.
[13] Sankar, P. L., y Cho, M. K. (2015). Engineering values into genetic engineering: A proposed analytic framework for scientific social responsibility. The American Journal of Bioethics, 15(12), 18-24.

Pie de notas:
[1] Beckwith, J., y Huang, F. (2005). Should we make a fuss? A case for social responsibility in science. Nature biotechnology, 23(12), 1479.
 [2] CRISPR, una herramienta para editar el genoma que está revolucionando la ciencia. http://biogenic-colombia.blogspot.com/2015/10/crispr-una-herramienta-para-editar-el.html
[3]  La reunión se realizó el 3 de abril de 2015 en Napa, California, en donde un grupo destacado de biólogos y éticos, en los que estaban presentes Paul Berg y David Baltilmore (organizadores de Asilomar), debatieron sobre los asuntos de bioseguridad y las implicaciones éticas y sociales de la ingeniería genética.
[4] La UNESCO desde su competencia lidera y coordina investigación en bioética. Además, considera que la reflexión global sobre estos temas es de crucial importancia para garantizar que las nuevas tecnologías, sirvan al bien de las sociedades, contribuyan al desarrollo sostenible y respeten los derechos humanos y la dignidad humana.
 

Por Adriana Arango-Velez Ph.D.
 
 
Una enfermedad que no es tan conocida como el Parkinson o Alzheimer, pero que de igual manera afecta las células del cerebro causando atrofia. La patología de la enfermedad de Huntington es causada por una única mutación genética que resulta en una versión anormal de la proteína “Huntingtina” (HTT), induciendo así la sobre-producción y acumulación de esta proteína en el cerebro [1]. Aunque nuestras células son capaces de descomponer y reciclar el exceso de proteínas, mediante la autofagia (proceso natural de reciclaje que ocurre en las el lisosoma de las células [2]); al ocurrir la mutación del gen HTT, se produce una proteína defectuosa, que no puede ser completamente degradada por la autofagia, formando fragmentos de proteínas toxicas que se pegan y acumulan dentro de las células. Debido a que nuestras neuronas son sensibles a la agregación de proteínas, una sobre acumulación de éstas es perjudicial para el funcionamiento neuronal, llevando a la degeneración de células nerviosas, y en ultima instancia a la muerte celular [3; 4]. Los síntomas iniciales son cambios en la personalidad haciendo a la persona agresiva, violenta, ansiosa y deprimida. Ya que esta enfermedad ataca las células nerviosas afecta también el movimiento físico y la capacidad de discernir. Es una enfermedad hereditaria con un 50% de posibilidad de ser adquirida, y silenciosa ya que aparece entre los 30 y 50 años de edad [1]. En Colombia se han detectado varios casos en el Magdalena, Juan de Acosta en el Atlántico, Antioquia, Choco, Medellín y Bogotá [5; 6]; sin embargo, no se sabe cuanta gente tiene esta enfermedad en Colombia [6].
 
El descubrimiento y causa de la enfermedad de Huntington
 
Esta enfermedad fue descrita inicialmente en 1872 por George Huntington. Debido a que esta enfermedad se manifiesta después de los 30 años, la mayoría de las personas afectadas ya han tenido hijos y han pasado la mutación del gen HTT a la siguiente generación. En familias numerosas, la enfermedad puede aparecer en cada generación debido a su condición autosómica dominante, lo que significa que en organismos diploides como nosotros en los que existen dos copias de cada uno de nuestros genes, basta heredar de alguno de los progenitores una copia alterada para desarrollar la enfermedad. En la Fig. 1, se representa el caso de una familia americana en el cual la enfermedad se presenta en cinco generaciones [1;7]. Aunque los síntomas de la enfermedad casi siempre aparecen en la edad adulta, la mutación dominante del gen HTT esta presente desde el nacimiento [1].
 

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​Figura 1. Cinco generaciones de una familia afectada por la enfermedad de Huntington. Cuadros en negro son las personas que poseen el gen dominante HTT mutado que produce la enfermedad. Adoptado de Gusella et al. 1983 y Chial, H. 2008 [1,7]. 

El gen normal de huntingtina contiene entre 10 a 35 repeticiones de la secuencia citosina, adenina y guanina (CAG) en la región codificante del gen. Cuando esta repetición CAG se repite más de 40 veces ocurre la alteración disfuncional del gen, debido al alargamiento de poliglutaminas (o polyQ – porción de una proteína conformada por varias unidades de glutamina-) [5;8]. Al alargarse la región de CAG en el exón del RNA mensajero del HTT, ocurre toxicidad debido a que las perturbaciones que se presentan en la expresión génica [9].
 
Históricamente esta enfermedad ha sido mas frecuente en personas de raza blanca, ya que se especula que la enfermedad se inicio en el Norte Europeo y fue llevada posteriormente a diferentes partes del mundo por los inmigrantes colonos europeos [8]. Sin embargo, se han reportado varios casos en Latinoamérica (México, Venezuela, Perú, Chile, Brasil y Colombia) [5; 10], algunos países del continente africano, China, India [11], e Italia [12].
 
Los avances científicos en el genoma humano han permitido identificar por medio de exámenes genéticos, personas que poseen el gen mutado mucho antes de que los síntomas se presenten. Además de un examen genético de ADN para descubrir si una persona posee esta enfermedad, hay otros métodos utilizando imágenes neurológicas que pueden mostrar fluidos en el cerebro, degeneración cortical, atrofia cerebral, o exceso de materia gris o perdida de materia blanca. Para mas información en este aspecto ver Paulsen, 2010 [13]. Aunque no existe cura para esta enfermedad, existen estudios clínicos para tratar de silenciar el gen que codifica para la proteína mutada utilizando la técnica de siRNA, además de la utilización de células madre mesenquimales [14] y oligonucleótidos antisentido. Brevemente, las técnicas de siRNA (de sus siglas en ingles small interfering RNA), y de oligonucleótidos antisentido, se basan en la unión de un oligonucleótido a un RNA objetivo para neutralizarlo, degradándolo o impidiendo su traducción a proteína [15]. Las células madre mesenquimales son células multipotenciales primitivas que se originan a partir de la capa germinal y tienen la capacidad de diferenciarse en diversos tipos de células [16]. Estas células se utilizan en la terapia celular para reemplazar las células disfuncionales o células muertas producidas por la enfermedad de Huntington [14]. Adicionalmente, existen varias investigaciones usando la técnica de CRISPR/Cas9 (una tecnología de edición génica) para silenciar el gen HTT mutado y prevenir la formación de la proteína defectuosa. En este proceso, se utiliza la enzima Cas9, la cual corta el ADN de manera precisa mediante el uso de una guía de ARN complementario a la secuencia genética de la región mutada del gen HTT, silenciando su expresión [17; 18]. Estas terapias génicas están aun en proceso de estudio utilizando células humanas y animales para evaluar su eficacia.
 
A pesar de existir nuevas tecnologías para detectar y controlar la enfermedad de Huntington, los casos reportados en Colombia son de familias quienes no cuentan con los recursos económicos suficientes para someterse a un tratamiento ya sea genético, o pagar el precio de drogas que puedan disminuir los síntomas de la enfermedad. Para mayor información acerca del estado y los avances de esta enfermedad en Colombia visitar Fundación Huntington Colombia [19]. 
 
 
Referencias
 
[1] Chial, H. 2008. Huntington’s disease: The discovery of the Huntingtin gene. Nature Education 1(1);71
 
[2] Wikipedia. Autofagia. https://es.wikipedia.org/wiki/Autofagia
 
[3] Pircs, K., Petri R., Madsen S., et al. 2018. Huntingtin Aggregation Impairs Autophagy, Leading to Argonaute-2 Accumulation and Global MicroRNA Dysregulation. Cell Reports 6, 1397-1406. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)31107-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124718311070%3Fshowall%3Dtrue
 
[4] Cortes C.J. La Spada, A.R. 2014. The many faces of autophagy dysfunction in Huntington’s disease: from mechanism to therapy. Drug Discov.Today 19, 963-971.
 
[5] Huntington Disease in South America (Blog) http://web.stanford.edu/group/hopes/cgi-bin/hopes_test/south-america/#resources
 
[6] Huntington’s disease: the new gene therapy that sufferers cannot afford. https://www.theguardian.com/science/2016/may/15/huntingtons-disease-drugs-cure-research-poor-families-colombia-corporate-responsibility
 
[7] Gusella J. F.; Wexler, N.S.; Coneally, P.M.; Naulor, S.L. et al. 1983. A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington’s disease. Nature 306, 235.
 
[8] Kremer B.; Goldberg P.; Andrew, S.E.; Theilmann, J.; Telenius, H.; Zeisler, J.; Squitieri, F.; Bassett, A.; Almqvist E. et al. 1994. A worldwide study of the Huntington’s disease mutation. The sensitivity and specificity of measuring CAG repeats. N. Engl. J. Med, 330(20);1401-6.
 
[9] Marti E. 2016. RNA toxicity induced by expanded CAG repeats in Huntington’s disease. Brain Pathol 26, 779-786.
 
[10] Arango-Lasprilla, J.C.; Iglesias-Dorado, J.; Moreno S; Lopera F. 2003. A neuropsychological study of Huntington’s disease in families in Antioquia, Colombia. Rev Neurol, 37(1):7-13.
 
[11] How many people have Huntington disease? https://huntingtonstudygroup.org/hd-insights/how-many-people-have-huntington-disease/
 
[12] Carrasi E., Pugliatti, M., Govoni V., Sensi M., Casetta I., Granieri E. 2017. Epidemiological Study of Huntington’s disease in the province of Ferrara, Italy. Neuro epidemiology, 49:18-23.
 
[13] Paulsen, J.S. 2010. Early detection of Huntington disease. Future Neurol 5(1):10.2217/fni.09.78 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3860286/
 
[14] Wooseok I., Soon-Tae L., Kon C., Manho K., Jae-Kyu R (2009). Stem cells transplantation and Huntington’s disease. Int J. Stem Cells 2(2): 102-108.
 
[15] Watts, J.K.; Corey, D.R. 2014. Gene silencing by siRNAs and antisense oligonucleotides in the laboratory and the clinic. J. Pathol. 226(2):365-379 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3916955/
 
[16] Wikipedia. Celula madre mesenquimatosa https://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_madre_mesenquimatosa
 
[17] Dabrowska, M. Juzwa, W., Krzyzosiak W.J., Olejniczak M. 2018. Precise excision of the CAG tract from the Huntingtin gene by Cas9 Nickases. Front. Neurosci. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00075.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2018.00075/full?utm_source=G-BLO&utm_medium=WEXT&utm_campaign=ECO_FNINS_20180306_crispr-huntingtons
 
[18] CRISPR Reverses Huntington’s disease in mice. Genetic Engineering & Biotechnology News. https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/crispr-reverses-huntingtons-disease-in-mice/
 
[19] Fundación Huntington de Colombia. http://fuhcol.blogspot.com/2014/12/investigaciones-recientes-sobre-la.html#comment-form
 
 
 
 
 
 

Por Lorena Lopez Galvis

La historia de Alice Howland, una profesora de psicología cognitiva experta en lingüística fue escrita en 2007 [1] y llevada al cine en 2014 bajo el título “Still Alice”. La historia cuenta lo que sufrió Alice en sus 50s cuando se enfrentó al Alzheimer de inicio precoz. Los que vieron la película recordarán como su memoria y capacidad cognitiva se fue perdiendo dejándola sola y aislada en un mundo de pocos recuerdos. Aunque Alice se preparó para los efectos finales de esta enfermedad, usando grabaciones de video que la hacían recordar y haciendo ejercicios mentales para forzar al cerebro a seguir funcionando y conectando neuronas, nada evitó que ella perdiera sus recuerdos y su ser.

El Alzheimer, incluyendo otros casos de demencia, afecta a 44 millones de personas en el mundo, solo en Estados Unidos se pronostica que para el 2050, 14 millones de personas serán diagnosticadas con la enfermedad con datos actuales que reportan que un 32% de las personas mayores de 85 años sufre de Alzheimer en dicho país, siendo esta enfermedad la sexta causa de muerte de Norteamericanos (afectando a mas personas que el cáncer de seno y de próstata juntos) [2]. En general el Alzheimer es una enfermedad de degeneración del cerebro, una persona diagnosticada con la enfermedad tiene una expectativa de vida entre 4 y 8 años, es también la causa mas frecuente de la demencia (60-80%), la cual es un síndrome, o unión de varios síntomas, con diversas causas (Alzheimer, demencia vascular, demencia con cuerpos Lewy, demencia mixta, degeneración del lóbulo fronto-temporal, Parkinson, Creutzfeldt- Jakob, hidrocéfalo sintomático) [2]. La demencia lleva al paciente a tener dificultades con la memoria, el lenguaje y la resolución de problemas y habilidades cognitivas que le permiten liderar su vida diaria. El Alzheimer en particular, en etapas tempranas se muestra con síntomas de pérdida de memoria de conversaciones, nombres y eventos recientes, depresión y apatía; los síntomas tardíos son dificultad en comunicación, desorientación, confusión, pobre juicio, cambios comportamentales, y en última instancia dificultad para hablar, comer y caminar [2].

El cerebro es el centro de las ordenes de funciones de entendimiento, habilidades, pensamientos, sensaciones, memoria y movimientos. Para que estas funciones se den, las neuronas se comunican entre ellas por medio de las sinapsis (sitios de unión de neurona y neurona) pasando ciertas moléculas químicas con información que genera circuitos neuronales [2]. En adultos, un cerebro sano está compuesto de unos 1000 millones de neuronas conectadas por un trillón de sinapsis. Sin embargo, en una persona con Alzheimer dichas sinapsis son afectadas debido a la acumulación de un fragmento de la proteína beta-amiloide (placas beta-amiloides) por fuera de la neurona y a la acumulación de una forma anormal de la proteína tau (enredos tau) dentro de la neurona. Estas proteínas interrumpen o bloquean las sinapsis haciendo que se pierda la comunicación en los circuitos neuronales y la función cerebral que dirige nuestra cognición. Estas acumulaciones de proteínas en las neuronas son progresivas, y el cerebro tiene mecanismos para atacar el daño activando sus células del sistema inmune llamadas microglia. Sin embargo, la cantidad de proteínas acumuladas (beta-amiloide y tau) supera el trabajo de las células microglia para deshacerse de las proteínas malformadas y neuronas muertas. Por lo tanto, el proceso es progresivo, así como los síntomas del Alzheimer que pueden tardar en aparecer hasta 20 años después del inicio de estas acumulaciones [3].

Generalmente el Alzheimer se diagnostica en personas mayores de 65 años, pero hay casos en los que los primeros síntomas se pueden dar tan temprano como a los 30 años. Cuando se detecta  a temprana edad, este tipo de Alzheimer se define de inicio precoz, y tiende a presentarse en menos de 1% de los casos totales de Alzheimer. Hay tres factores genéticos (mutaciones) que se han visto involucrados con este tipo de Alzheimer, que corresponden a cambios puntuales en tres genes: I) el gen APP (amyloid precursor protein), II) en el PSEN1 (presenilin 1)  y III) en el PSEN2 (presenilin2). Una de estas mutaciones en el PSEN1 se conoce como la mutación paisa, y es la esperanza de muchos investigadores para conseguir tratamientos farmacéuticos efectivos contra la enfermedad. A continuación les explicaré esta mutación.
 
La mutación paisa
En Antioquia, Colombia, miembros de varias familias a lo largo de varias generaciones han presentado síntomas de demencia a temprana edad (cerca de sus 30 años). A dicha edad, empezaban con pérdidas de memoria y dificultad de comunicación verbal, hacia los 45 años la dificultad cognitiva era de nivel medio y cuando llegaban a los 50 años eran diagnosticados con demencia, dándoles una expectativa de vida de 10 años [4]. El neurólogo Francisco Lopera de la Universidad de Antioquia empezó a atar los cabos de esos múltiples casos de demencia a edad temprana, y encontró que dichas personas pertenecían a un grupo de 25 familias relacionadas y ubicadas en Antioquia, que de cinco a siete generaciones han presentado casos de demencia [4]. Las investigaciones del Dr. Lopera, apoyadas en Estados Unidos, lo llevaron a encontrar la causa de la enfermedad, la cual es una mutación puntual en el PSEN1 que cambia el aminoácido glutamato por alanina en el codón 280 de la proteína (E280A). Aunque esta mutación ya se había reportado 20 años atrás, no se había asociado con un grupo tan grande de personas relacionadas en una zona específica del mundo, hasta el momento solo se había reportado un par de casos en Japón y en Europa. La mutación se remonta a los años 1700 cuando un conquistador vasco la trajo al país, hoy hay cerca de 5000 miembros en las 25 familias, de los cuales al menos 1800 pueden presentar la mutación y 400 ya han sido confirmados como portadores, es decir tendrán Alzheimer de inicio precoz [5].
 
¿Por qué la mutación paisa es importante en los estudios de Alzheimer?
En los últimos 30 años, muchas pruebas clínicas se han realizado buscando una cura o manejo del Alzheimer, y más de 200 medicamentos experimentales han sido evaluados, obteniendo poco éxito [6]. Los tratamientos actuales incluyen algunas ayudas farmacológicas y no farmacológicas, en las que se busca mejorar la calidad de vida del paciente y de su cuidador aunque el progreso de la enfermedad no se pueda disminuir o parar [6]. Sin embargo, los portadores de la mutación paisa dan una esperanza a los investigadores en la búsqueda de tratamientos para el Alzheimer. Poder evaluar la enfermedad desde sus inicios, cuando los síntomas aún no se perciben, en una población que va a tener la enfermedad, permitiría definir cuáles son los cambios tempranos asociados con la enfermedad e implementar métodos para diagnóstico y tratamiento temprano [7].

En un estudio pionero con los portadores Antioqueños de la mutación paisa, se está probando por primera vez la inmunoterapia como parte de la Iniciativa de Prevención del Alzheimer [7]. El estudio iniciado en el 2013 usa un medicamento llamado Crenezumab, destinado a remover las placas amiloides [8]. Hoy en día se está suministrando a 252 personas portadoras y no portadoras de la mutación paisa. Junto con este medicamento, los participantes están siendo evaluados por sus habilidades cognitivas y la acumulación de amiloide en sus cerebros, y su sangre está siendo evaluada en búsqueda de biomarcadores (moléculas que se pueden caracterizar o cuantificar y que tienen potencial de diagnóstico) de inicio y progreso de la enfermedad [7]. Un paso crucial dentro de este estudio corresponde al uso de un marcador radioactivo GTP1 (Genentech Tau Probe 1), que permite escanear la acumulación de la proteína tau en el cerebro por medio de imágenes PET (positron-emission tomography) [9]. El GTP1 está bajo pruebas clínicas en Estados Unidos en 72 personas desde 2015, pruebas que culminarán en el 2019 [10], y basados en sus resultados el método podrá ser usado en el estudio de la población Antioqueña.

Bajo el principio de investigar cambios en pacientes asintomáticos de Alzheimer de inicio temprano hay tres investigaciones en Estados Unidos que están por culminar y en las cuales se han invertido cerca de US$360 millones en una población de 1500 personas de diferente origen y estado de la enfermedad [11]. Sin embargo, aún existen dudas sobre la eficacia de estos tratamientos. Igualmente, los resultados no son siempre los más esperados para mejorar la salud de los pacientes con Alzheimer, mientras las entidades financiadoras de las investigaciones tienen expectativas muy altas de encontrar tratamientos o curas [11]. Por ejemplo, en una investigación reciente se demuestra como con la tecnología PET es usada para escanear el cerebro de 24 personas entre 28 y 55 años de edad, descendientes de familias antioqueñas con la mutación paisa, de las cuales la mitad eran portadores de la mutación y la otra mitad descendientes sin la mutación. En el Hospital General de Massachussets (EEUU) se llevó a cabo el escaneo cerebral de los participantes, donde, usando biomarcadores radioactivos específicos para proteínas amiloide y tau, se buscaron acumulaciones de dichas proteínas que se pudieran asociar con la edad e inicio de síntomas de impedimento cognitivo en los pacientes. Los resultados mostraron evidencias de la acumulación de dichas proteínas de acuerdo al inicio de los síntomas. Sin embargo, se encontró que la acumulación de amiloide se da más de 10 años antes de la aparición de los síntomas, mientras que la de tau depende de una alta acumulación de amiloide y de su deposición elevada, lo cual ocurre simultáneamente con la aparición de la dificultad cognitiva típica de los inicios del Alzheimer [12]. Este fue el primer estudio que reveló a los depósitos de tau de manera espacio temporal en el cerebro y su estrecha asociación con el inicio del Alzheimer precoz, reconociendo que tanto el biomarcador usado como la tecnología PET son fuentes valiosas de información para detectar tempranamente Alzheimer, seguir su progreso y evaluar la respuesta a tratamientos médicos.
 
Referencias
[1] Grodovich Lorraine M. 2009."STILL ALICE: A NOVEL by Lisa Genova." Educational Gerontology 35(9): 853-854
[2] Alzheimer’s Association. 2018 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimers Dementia 14(3):367-429. Tomado de https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures
[3] Alzheimer's Disease Fact Sheet. National Institute of Aging. U.S. Department of Health and Human Services. Tomado de https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-fact-sheet
[4] Acosta-Baena N, Sepulveda-Falla D, Lopera-Gómez CM, Jaramillo-Elorza MC, Moreno S, Aguirre-Acevedo DC, Saldarriaga A, Lopera F. 2011. Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer's disease: a retrospective cohort study. Lancet Neurol. 10(3):213-20
[5] https://www.alzforum.org/mutations/psen1-e280a-paisa
[6] Kivipelto M, Håkansson Krister. 2017. A rare success against Alzheimer’s. Scientific American 316(4):32-37
[7] Hayes K. 2017. Colombian Family Offers Rare Alzheimer's Research Opportunity. Tomado de https://www.aarp.org/health/brain-health/info-2017/genetic-mutation-prevent-alzheimers-fd.html
[8] https://www.alzforum.org/therapeutics/crenezumab
[9] Reardon S. 2018. Pioneering Alzheimer’s study in Colombia zeroes in on enigmatic protein. Nature 555:567-568.
[10] Longitudinal Evaluation of [18F]GTP1 as a PET Radioligand for Imaging Tau in the Brain of Participants With Alzheimer's Disease Compared to Healthy Participants. Tomado de https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02640092
[11] Callaway E. 2012. Alzheimer’s drugs take a new tack. Nature 489:13-14
[12] Quiroz YT, Sperling RA, Norton DJ, Baena A, Arboleda-Velasquez JF, Cosio D, Schultz A, Lapoint M, Guzman-Velez E, Miller JB, Kim LA, Chen K, Tariot PN, Lopera F, Reiman EM, Johnson KA. 2018. Association Between Amyloid and Tau Accumulation in Young Adults With Autosomal Dominant Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 75(5):548-556. doi:10.1001/jamaneurol.2017.4907