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Alzheimer en Colombia: una familia paisa esconde secretos para el tratamiento de esta enfermedad

8/6/2018

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Por Lorena Lopez Galvis

La historia de Alice Howland, una profesora de psicología cognitiva experta en lingüística fue escrita en 2007 [1] y llevada al cine en 2014 bajo el título “Still Alice”. La historia cuenta lo que sufrió Alice en sus 50s cuando se enfrentó al Alzheimer de inicio precoz. Los que vieron la película recordarán como su memoria y capacidad cognitiva se fue perdiendo dejándola sola y aislada en un mundo de pocos recuerdos. Aunque Alice se preparó para los efectos finales de esta enfermedad, usando grabaciones de video que la hacían recordar y haciendo ejercicios mentales para forzar al cerebro a seguir funcionando y conectando neuronas, nada evitó que ella perdiera sus recuerdos y su ser.

El Alzheimer, incluyendo otros casos de demencia, afecta a 44 millones de personas en el mundo, solo en Estados Unidos se pronostica que para el 2050, 14 millones de personas serán diagnosticadas con la enfermedad con datos actuales que reportan que un 32% de las personas mayores de 85 años sufre de Alzheimer en dicho país, siendo esta enfermedad la sexta causa de muerte de Norteamericanos (afectando a mas personas que el cáncer de seno y de próstata juntos) [2]. En general el Alzheimer es una enfermedad de degeneración del cerebro, una persona diagnosticada con la enfermedad tiene una expectativa de vida entre 4 y 8 años, es también la causa mas frecuente de la demencia (60-80%), la cual es un síndrome, o unión de varios síntomas, con diversas causas (Alzheimer, demencia vascular, demencia con cuerpos Lewy, demencia mixta, degeneración del lóbulo fronto-temporal, Parkinson, Creutzfeldt- Jakob, hidrocéfalo sintomático) [2]. La demencia lleva al paciente a tener dificultades con la memoria, el lenguaje y la resolución de problemas y habilidades cognitivas que le permiten liderar su vida diaria. El Alzheimer en particular, en etapas tempranas se muestra con síntomas de pérdida de memoria de conversaciones, nombres y eventos recientes, depresión y apatía; los síntomas tardíos son dificultad en comunicación, desorientación, confusión, pobre juicio, cambios comportamentales, y en última instancia dificultad para hablar, comer y caminar [2].

El cerebro es el centro de las ordenes de funciones de entendimiento, habilidades, pensamientos, sensaciones, memoria y movimientos. Para que estas funciones se den, las neuronas se comunican entre ellas por medio de las sinapsis (sitios de unión de neurona y neurona) pasando ciertas moléculas químicas con información que genera circuitos neuronales [2]. En adultos, un cerebro sano está compuesto de unos 1000 millones de neuronas conectadas por un trillón de sinapsis. Sin embargo, en una persona con Alzheimer dichas sinapsis son afectadas debido a la acumulación de un fragmento de la proteína beta-amiloide (placas beta-amiloides) por fuera de la neurona y a la acumulación de una forma anormal de la proteína tau (enredos tau) dentro de la neurona. Estas proteínas interrumpen o bloquean las sinapsis haciendo que se pierda la comunicación en los circuitos neuronales y la función cerebral que dirige nuestra cognición. Estas acumulaciones de proteínas en las neuronas son progresivas, y el cerebro tiene mecanismos para atacar el daño activando sus células del sistema inmune llamadas microglia. Sin embargo, la cantidad de proteínas acumuladas (beta-amiloide y tau) supera el trabajo de las células microglia para deshacerse de las proteínas malformadas y neuronas muertas. Por lo tanto, el proceso es progresivo, así como los síntomas del Alzheimer que pueden tardar en aparecer hasta 20 años después del inicio de estas acumulaciones [3].

Generalmente el Alzheimer se diagnostica en personas mayores de 65 años, pero hay casos en los que los primeros síntomas se pueden dar tan temprano como a los 30 años. Cuando se detecta  a temprana edad, este tipo de Alzheimer se define de inicio precoz, y tiende a presentarse en menos de 1% de los casos totales de Alzheimer. Hay tres factores genéticos (mutaciones) que se han visto involucrados con este tipo de Alzheimer, que corresponden a cambios puntuales en tres genes: I) el gen APP (amyloid precursor protein), II) en el PSEN1 (presenilin 1)  y III) en el PSEN2 (presenilin2). Una de estas mutaciones en el PSEN1 se conoce como la mutación paisa, y es la esperanza de muchos investigadores para conseguir tratamientos farmacéuticos efectivos contra la enfermedad. A continuación les explicaré esta mutación.
 
La mutación paisa
En Antioquia, Colombia, miembros de varias familias a lo largo de varias generaciones han presentado síntomas de demencia a temprana edad (cerca de sus 30 años). A dicha edad, empezaban con pérdidas de memoria y dificultad de comunicación verbal, hacia los 45 años la dificultad cognitiva era de nivel medio y cuando llegaban a los 50 años eran diagnosticados con demencia, dándoles una expectativa de vida de 10 años [4]. El neurólogo Francisco Lopera de la Universidad de Antioquia empezó a atar los cabos de esos múltiples casos de demencia a edad temprana, y encontró que dichas personas pertenecían a un grupo de 25 familias relacionadas y ubicadas en Antioquia, que de cinco a siete generaciones han presentado casos de demencia [4]. Las investigaciones del Dr. Lopera, apoyadas en Estados Unidos, lo llevaron a encontrar la causa de la enfermedad, la cual es una mutación puntual en el PSEN1 que cambia el aminoácido glutamato por alanina en el codón 280 de la proteína (E280A). Aunque esta mutación ya se había reportado 20 años atrás, no se había asociado con un grupo tan grande de personas relacionadas en una zona específica del mundo, hasta el momento solo se había reportado un par de casos en Japón y en Europa. La mutación se remonta a los años 1700 cuando un conquistador vasco la trajo al país, hoy hay cerca de 5000 miembros en las 25 familias, de los cuales al menos 1800 pueden presentar la mutación y 400 ya han sido confirmados como portadores, es decir tendrán Alzheimer de inicio precoz [5].
 
¿Por qué la mutación paisa es importante en los estudios de Alzheimer?
En los últimos 30 años, muchas pruebas clínicas se han realizado buscando una cura o manejo del Alzheimer, y más de 200 medicamentos experimentales han sido evaluados, obteniendo poco éxito [6]. Los tratamientos actuales incluyen algunas ayudas farmacológicas y no farmacológicas, en las que se busca mejorar la calidad de vida del paciente y de su cuidador aunque el progreso de la enfermedad no se pueda disminuir o parar [6]. Sin embargo, los portadores de la mutación paisa dan una esperanza a los investigadores en la búsqueda de tratamientos para el Alzheimer. Poder evaluar la enfermedad desde sus inicios, cuando los síntomas aún no se perciben, en una población que va a tener la enfermedad, permitiría definir cuáles son los cambios tempranos asociados con la enfermedad e implementar métodos para diagnóstico y tratamiento temprano [7].

En un estudio pionero con los portadores Antioqueños de la mutación paisa, se está probando por primera vez la inmunoterapia como parte de la Iniciativa de Prevención del Alzheimer [7]. El estudio iniciado en el 2013 usa un medicamento llamado Crenezumab, destinado a remover las placas amiloides [8]. Hoy en día se está suministrando a 252 personas portadoras y no portadoras de la mutación paisa. Junto con este medicamento, los participantes están siendo evaluados por sus habilidades cognitivas y la acumulación de amiloide en sus cerebros, y su sangre está siendo evaluada en búsqueda de biomarcadores (moléculas que se pueden caracterizar o cuantificar y que tienen potencial de diagnóstico) de inicio y progreso de la enfermedad [7]. Un paso crucial dentro de este estudio corresponde al uso de un marcador radioactivo GTP1 (Genentech Tau Probe 1), que permite escanear la acumulación de la proteína tau en el cerebro por medio de imágenes PET (positron-emission tomography) [9]. El GTP1 está bajo pruebas clínicas en Estados Unidos en 72 personas desde 2015, pruebas que culminarán en el 2019 [10], y basados en sus resultados el método podrá ser usado en el estudio de la población Antioqueña.

Bajo el principio de investigar cambios en pacientes asintomáticos de Alzheimer de inicio temprano hay tres investigaciones en Estados Unidos que están por culminar y en las cuales se han invertido cerca de US$360 millones en una población de 1500 personas de diferente origen y estado de la enfermedad [11]. Sin embargo, aún existen dudas sobre la eficacia de estos tratamientos. Igualmente, los resultados no son siempre los más esperados para mejorar la salud de los pacientes con Alzheimer, mientras las entidades financiadoras de las investigaciones tienen expectativas muy altas de encontrar tratamientos o curas [11]. Por ejemplo, en una investigación reciente se demuestra como con la tecnología PET es usada para escanear el cerebro de 24 personas entre 28 y 55 años de edad, descendientes de familias antioqueñas con la mutación paisa, de las cuales la mitad eran portadores de la mutación y la otra mitad descendientes sin la mutación. En el Hospital General de Massachussets (EEUU) se llevó a cabo el escaneo cerebral de los participantes, donde, usando biomarcadores radioactivos específicos para proteínas amiloide y tau, se buscaron acumulaciones de dichas proteínas que se pudieran asociar con la edad e inicio de síntomas de impedimento cognitivo en los pacientes. Los resultados mostraron evidencias de la acumulación de dichas proteínas de acuerdo al inicio de los síntomas. Sin embargo, se encontró que la acumulación de amiloide se da más de 10 años antes de la aparición de los síntomas, mientras que la de tau depende de una alta acumulación de amiloide y de su deposición elevada, lo cual ocurre simultáneamente con la aparición de la dificultad cognitiva típica de los inicios del Alzheimer [12]. Este fue el primer estudio que reveló a los depósitos de tau de manera espacio temporal en el cerebro y su estrecha asociación con el inicio del Alzheimer precoz, reconociendo que tanto el biomarcador usado como la tecnología PET son fuentes valiosas de información para detectar tempranamente Alzheimer, seguir su progreso y evaluar la respuesta a tratamientos médicos.
 
Referencias
[1] Grodovich Lorraine M. 2009."STILL ALICE: A NOVEL by Lisa Genova." Educational Gerontology 35(9): 853-854
[2] Alzheimer’s Association. 2018 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimers Dementia 14(3):367-429. Tomado de https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures
[3] Alzheimer's Disease Fact Sheet. National Institute of Aging. U.S. Department of Health and Human Services. Tomado de https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-disease-fact-sheet
[4] Acosta-Baena N, Sepulveda-Falla D, Lopera-Gómez CM, Jaramillo-Elorza MC, Moreno S, Aguirre-Acevedo DC, Saldarriaga A, Lopera F. 2011. Pre-dementia clinical stages in presenilin 1 E280A familial early-onset Alzheimer's disease: a retrospective cohort study. Lancet Neurol. 10(3):213-20
[5] https://www.alzforum.org/mutations/psen1-e280a-paisa
[6] Kivipelto M, Håkansson Krister. 2017. A rare success against Alzheimer’s. Scientific American 316(4):32-37
[7] Hayes K. 2017. Colombian Family Offers Rare Alzheimer's Research Opportunity. Tomado de https://www.aarp.org/health/brain-health/info-2017/genetic-mutation-prevent-alzheimers-fd.html
[8] https://www.alzforum.org/therapeutics/crenezumab
[9] Reardon S. 2018. Pioneering Alzheimer’s study in Colombia zeroes in on enigmatic protein. Nature 555:567-568.
[10] Longitudinal Evaluation of [18F]GTP1 as a PET Radioligand for Imaging Tau in the Brain of Participants With Alzheimer's Disease Compared to Healthy Participants. Tomado de https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02640092
[11] Callaway E. 2012. Alzheimer’s drugs take a new tack. Nature 489:13-14
[12] Quiroz YT, Sperling RA, Norton DJ, Baena A, Arboleda-Velasquez JF, Cosio D, Schultz A, Lapoint M, Guzman-Velez E, Miller JB, Kim LA, Chen K, Tariot PN, Lopera F, Reiman EM, Johnson KA. 2018. Association Between Amyloid and Tau Accumulation in Young Adults With Autosomal Dominant Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 75(5):548-556. doi:10.1001/jamaneurol.2017.4907

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